Induzione della ferroptosi delle cellule di glioblastoma mediante trattamento combinato con cloramfenicolo e 2

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 10497 (2023) Citare questo articolo

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Il glioblastoma, un tumore maligno, non ha alcun trattamento curativo. Recentemente, i mitocondri sono stati considerati un potenziale bersaglio per il trattamento del glioblastoma. In precedenza, abbiamo riportato che gli agenti che avviano la disfunzione mitocondriale erano efficaci in condizioni di carenza di glucosio. Pertanto, questo studio mirava a sviluppare un trattamento mirato ai mitocondri per raggiungere condizioni normali di glucosio. Questo studio ha utilizzato U87MG (U87), U373 e cellule staminali derivate dal paziente, nonché cloramfenicolo (CAP) e 2-desossi-d-glucosio (2-DG). Abbiamo studiato se CAP e 2-DG inibissero la crescita delle cellule in concentrazioni di glucosio normali e elevate. Nelle cellule U87, la somministrazione di 2-DG e CAP a lungo termine erano più efficaci in condizioni di glucosio normale rispetto a condizioni di glucosio elevato. Inoltre, il trattamento combinato CAP e 2-DG è stato significativamente efficace con una normale concentrazione di glucosio sia in condizioni di ossigeno normale che di ipossia; questo è stato convalidato nell'U373 e nelle cellule staminali derivate dal paziente. 2-DG e CAP hanno agito influenzando la dinamica del ferro; tuttavia, la deferoxamina ha inibito l’efficacia di questi agenti. Pertanto, la ferroptosi potrebbe essere il meccanismo sottostante attraverso il quale agiscono 2-DG e CAP. In conclusione, il trattamento combinato di CAP e 2-DG inibisce drasticamente la crescita cellulare delle linee cellulari di glioblastoma anche in normali condizioni di glucosio; pertanto, questo trattamento potrebbe essere efficace per i pazienti con glioblastoma.

Il glioblastoma è uno dei tumori cerebrali più maligni con una prognosi infausta e nessun trattamento curativo1,2,3. La temozolomide è un trattamento standard per il glioblastoma; tuttavia, prolunga la sopravvivenza di soli 2,5 mesi3. Inoltre, le cellule di glioblastoma diventano resistenti alla temozolomide e i mitocondri sono associati a questa resistenza3,4,5.

I mitocondri sono importanti nella produzione di adenosina trifosfato, nella dinamica del calcio, nella β-ossidazione e nella generazione di specie reattive dell'ossigeno6. I mitocondri sono anche associati a varie malattie, compresi i tumori maligni, soprattutto nelle cellule staminali tumorali7,8. Pertanto, abbiamo studiato un trattamento mirato ai mitocondri per il glioblastoma.

Il nostro studio precedente ha scoperto che gli agenti antimicrobici, tra cui cloramfenicolo (CAP) e doxiciclina, sono efficaci nel trattamento del glioblastoma in condizioni di carenza di glucosio perché le cellule di glioblastoma diventano dipendenti dai mitocondri in questa condizione9. Una somministrazione di questi agenti antimicrobici per 3 giorni si è rivelata inefficace in concentrazioni di glucosio normali o elevate9. Di conseguenza, in questo studio, abbiamo mirato a sviluppare un trattamento efficace per il glioblastoma in condizioni di normale concentrazione di glucosio.

Il 2-desossi-d-glucosio (2-DG), un analogo del glucosio, inibisce le attività dell'esochinasi e della fosfoglucosio isomerasi, bloccando la glicolisi10. Inoltre, il 2-DG imita le condizioni di carenza di glucosio, induce stress ossidativo mitocondriale e inibisce la crescita delle cellule tumorali10. Sebbene Singh et al.11 abbiano riportato il trattamento combinato con 2-DG e radioterapia per il trattamento del glioblastoma, questo approccio non è utilizzato nella pratica clinica. Tuttavia, il 2-DG è stato utilizzato in alcuni studi clinici per tumori o tumori solidi12,13.

Nell'ambiente tumorale, le cellule esistono in condizioni di carenza di glucosio e ipossiche, che dovrebbero essere prese in considerazione nello sviluppo di trattamenti per il glioblastoma14,15. In questo studio, l’efficacia del trattamento è stata studiata sia in condizioni normali che ipossiche. Inoltre, i risultati dell'analisi delle linee cellulari sono stati convalidati utilizzando cellule staminali che imitavano una condizione in vivo.

I meccanismi alla base della morte cellulare causata da ciascun agente variano, tra cui apoptosi, necroptosi e ferroptosi9,16. La ferroptosi è una forma di morte cellulare che attualmente attira l’attenzione. Nel nostro studio precedente, la CAP ha provocato la morte cellulare tramite ferroptosi in condizioni di carenza di glucosio9. La ferroptosi ha vari marcatori, tra cui FTH1, GpX4, KEAP1 e NRF2. Inoltre, mRNA, PTGS2, CHAC1 e HO-1 sono correlati alla ferroptosi17. Uno degli inibitori della via della ferroptosi è la deferoxamina (DFO)9.